新闻速递
2024-06-25
恒瑞创新药shr-1701研究成果荣登《cancer cell》，有望为不可切ⅲ期非小细胞肺癌患者治疗带来新选择
6月20日，由吴一龙教授团队牵头，恒瑞医药自主研发的pd-l1/tgf-βrii双抗shr-1701联合或不联合化疗新辅助治疗不可切除的ⅲ期非小细胞肺癌的概念验证2期临床研究（trailblaze研究）成果，正式全文在线发表于国际权威学术期刊《cancer cell》（影响因子50.3）。trailblaze研究结果显示1，在接受新辅助联合治疗的主要队列患者(n=97)中，两项主要终点均达到，诱导后的客观缓解率（orr）为58% (95% ci 47 ~ 68)，18个月无事件生存率(efs)为56.6%(95% ci 45.2 ~ 66.5)。27例(25%)患者接受了手术治疗，均达到r0切除，其中，主要病理缓解(mpr)为44%，完全病理缓解(pcr)为26%；手术治疗组18个月efs率为74.1% (95% ci 53.2 ~ 86.7)，放疗组18个月efs率为57.3%(43.0 ~ 69.3)。在不可切除的ⅲ期非小细胞肺癌（nsclc）患者中，新辅助shr-1701联合化疗(随后进行手术或放疗)显示出具有前景的疗效和可耐受的安全性。在相当比例的患者（四分之一）中，手术转化是可行的，并且与较好的生存结局相关。
研究背景
基于免疫(io)的诱导治疗提高了肿瘤/淋巴结降期率、完全切除率和微转移监测率，为无驱动基因突变的可切除nsclc的有效治疗提供了希望2。放化疗后的巩固治疗是目前不可切除的ⅲ期nsclc的标准治疗3，4。我们假设添加新辅助io可能会进一步改善预后：1. 新辅助io的手术转化可能是可行的；2. 手术转化有可能转换为长期生存获益。shr-1701是一种靶向pd-l1和tgf-β的新型双功能融合蛋白5，6。我们开展了一项概念验证试验，在未经治疗的不可切除ⅲ期nsclc中评估了新辅助shr-1701联合或不联合化疗，以及随后的手术或放疗结果。
研究设计
trailblazer是一项在中国20家医疗中心开展的开放标签、2期试验。患者纳入标准如下：年龄18~70岁，患组织学/细胞学确诊的ⅲ期nsclc(根据ajcc第8版)，并且mdt(至少一名胸外科医师、一名放射科医师和一名肿瘤内科医师)认为手术不可切除。在这项2期试验(nct04580498)中，mdt评估为手术不可切除的ⅲ期nsclc接受了新辅助shr-1701联合或不联合化疗，随后接受了手术或放疗治疗，然后shr-1701巩固治疗。主要研究终点为诱导后orr和18个月efs率。a b组(接受新辅助免疫 化疗的患者)是主要分析队列。
图1 研究设计7
§如果可以采用根治性手术(无需全肺切除即可达到r0切除)和系统性淋巴结清扫，则认为该疾病可切除；不可切除n疾病的推荐标准：认为不可能进行大范围、多站或完全切除。*shr-1701（30 mg/kg，d1） 紫杉醇（175 mg/m2，d1） 卡铂（auc 5，d1）。†shr-1701 (30 mg/kg) 。‡rt (60 gy/30次) 同步顺铂(30 mg/m2,qw). ¶如果研究者认为有临床益处，则允许在进展后进行治疗。
研究结果
1. 患者基线特征
从2020年11月20日至2022年1月27日，107例患者被分配接受shr-1701联合化疗的新辅助治疗(a组，88例；b组，n=9)或新辅助shr-1701单药治疗c组(n=10)（见研究设计图）。a b组(主要分析队列)达到了计划的样本量，但探索性c组未达到计划的样本量。纳入的所有患者均接受了治疗，并被纳入疗效和安全性分析。大多数患者为男性(94%)，当前吸烟者或既往吸烟者(90%)，鳞状细胞癌(74%)。大多数患者在基线时表现为ⅲb期（44%）/ⅲc期（30%）；18%的患者pd-l1 tps≥50%。（表1）
表1 患者基线特征
截至2023年9月30日，中位随访时间为22.2个月。107例患者中，99例(93%)完成诱导治疗，86例(80%)随后接受了局部治疗(手术，n=27；放疗,n=59)。
2. efs与肿瘤缓解
在主要终点分析中，56例(58%;95% ci 47~68)患者在诱导治疗后达到客观缓解，包括1例(1%)完全缓解和55例(57%)部分缓解(表2)。18个月无事件生存(efs)率为56.6% (95% ci 45.2~66.5;图2a)。a b组达到了诱导后orr和efs这两项主要终点。c组中，4例(40%;95% ci 12~74)患者达到诱导后缓解(均为部分缓解)（表2）；2例(20%)发生efs事件，18个月efs率为77.1% (95% ci 34.5~93.9)（图2b）。
在所有治疗组中，诱导治疗后的orr为56% (95% ci 46~66)， 18个月efs率为58.3% (95% ci 47.4~67.7)（表2，图2c）。诱导后a b组的疾病控制率（dcr）为93%（95%ci 86~97），c组为90%（95%ci 56~100），所有患者的dcr为93%（95%ci 86~97）（表2）。
数据截止时，a b组中位efs为24.2个月(95% ci 12.0~未达到[nr])，c组为未达到；所有患者的中位efs为24.4个月(95% ci 14.0~nr)；12个月efs率分别为60.5% (95% ci 49.1~70.1)、90.0% (95% ci 47.3 ~ 98.5)和63.0% (95% ci 52.2~72.0)（图2a-c）。a b组12个月和24个月的总生存率（os）分别为86.8%（95%ci 77.9~92.3）和78.3%（95%ci 68.0~85.7），所有患者的12个月和24个月os率分别为87.9%（95%ci 79.6~92.9）和79.9%（95%ci 70.2~86.8）。
表2 肿瘤客观缓解
图2 efs kaplan-meier分析
3. 手术结果
107例患者中有27例(25%)接受了手术，a b组和c组的手术转化率分别25%(24/97)和30%(3/10)；基线分期为ⅲa期、ⅲb期和ⅲc期的患者中，手术转化率分别37%(10/27)、26%(94/47)和16%(5/32)。手术切除的27例患者均达到r0切除，12例(44%)为主要病理缓解(mpr)和7例(26%)为完全病理缓解（pcr）(图3)。
图3 手术转化和病理缓解结果
手术切除患者中位efs未达到(95% ci 18.4~nr)，放疗患者中位efs为24.2个月(95% ci 11.9~nr)；12个月efs率分别为81.5%(95% ci 61.1~91.8)和61.3%(95% ci 46.9~72.8)，18个月efs率分别为74.1%(95% ci 53.2~86.7)和57.3%(95% ci 43.0~69.3)(图2d)。
4. 安全性
安全性结果显示，没有出现新的安全信号，总体不良反应安全可耐受。
研究结论
在不可切除的ⅲ期nsclc中，新辅助shr-1701联合化疗(随后进行手术或放疗)显示出有前景的抗肿瘤活性，并且安全性可耐受。研究证实1/4的患者实现了手术转化，并转化为较好的生存结局。
参考文献：
1. qing zhou, et al. neoadjuvant shr-1701 with or without chemotherapy in unresectable stage iii non-small-cell lung cancer: a proof-of-concept, phase 2 trial. cancer cell. published:june 20, 2024. doi：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.05.024.
2. mountzios giannis, et al. immune-checkpoint inhibition for resectable non-small-cell lung cancer - opportunities and challenges. nat rev clin oncol.. 20,10 (2023): 664-677. doi:10.1038/s41571-023-00794-7
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4. qing zhou, et al. sugemalimab versus placebo after concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with locally advanced, unresectable, stageⅲ non-small-cell lung cancer in china (gemstone-301): interim results of a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. lancet. oncol. 23,2 (2022): 209-219. doi:10.1016/s1470-2045(21)00630-6
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6. ji-feng feng, et al. shr-1701, a bifunctional fusion protein targeting pd-l1 and tgfβ, for recurrent or metastatic cervical cancer: a clinical expansion cohort of a phase i study. clin cancer res. 28,24 (2022): 5297-5305.
doi:10.1158/1078-0432.ccr-22-0346
7. yi-long wu, et al. j clin oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 8082) . doi:10.1200/jco.2024.42.16_suppl.8082
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