新闻速递
2024-06-15
2024 eular︱创新药艾玛昔替尼、夫那奇珠单抗共3项风湿领域研究成果亮相
6月12日至6月15日，2024欧洲风湿病学大会(eular年会)在奥地利维也纳隆重召开。作为风湿病领域最具影响力的国际会议之一，全球顶尖专家齐聚于此，紧扣临床热点和疑难问题进行探讨和分享。大会期间，jak1抑制剂艾玛昔替尼片（shr0302）、il-17a抑制剂夫那奇珠单抗（shr-1314）两款1类创新药在内的3项重磅研究成果亮相。
艾玛昔替尼片（shr0302）
治疗中至重度活动性类风湿关节炎研究结果公布
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, ra）是一种以侵袭性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性、全身性自身免疫性疾病，janus激酶（jak）抑制剂的上市改善了ra治疗的格局，其口服给药、单药疗效显著的特点为一线用药耐受性欠佳或应答不足的ra患者带来了新选择。目前，美国fda和ema已批准了三种口服jak抑制剂用于治疗ra。shr0302是一种口服高选择性jak1抑制剂，可通过抑制jak1信号传导发挥抗炎和抑制免疫的生物学效应。
由北京协和医院曾小峰教授牵头开展的“评价shr0302治疗传统合成改善病情抗风湿药反应不佳的中至重度活动性ra受试者的疗效与安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的ⅲ期临床研究”结果入选本次eular大会口头报告。北京时间6月12日开幕式当天，该研究sub-pi北京协和医院刘金晶教授在大会主会场报告了该研究的最新数据（摘要号：op0037）[1]。研究表明[1]，shr0302 4mg和8mg在控制ra的体征和症状，以及改善健康相关结局方面均具有有效性、起效快、整体安全性可控、耐受性良好的特点。
2024 eular大会现场图：刘金晶教授进行口头报告
研究设计
本研究包括24周核心治疗期和28周延伸治疗期。研究纳入对传统合成改善病情抗风湿药（csdmards）反应不佳的中至重度活动性ra受试者，按照1:1:1的比例随机分配至安慰剂组、shr0302 4mg组或shr0302 8mg组，每天一次，连续口服24周。随后，shr0302 4mg 组和shr0302 8mg 组维持原治疗方案至治疗期结束，原安慰剂组受试者在延伸治疗期开始服用shr0302 4mg，每天一次，直至治疗期结束。研究主要终点为给药24周时美国风湿病学会ra疾病活动评估核心标准达到20%改善（acr20）的受试者比例。
图1 研究设计
该研究于2020年7月至2023年9月期间共纳入566例中至重度活动性ra受试者，所有受试者均至少服用了一剂研究药物。各组受试者的基线人口学特征和ra疾病人群特征相似。其中，524例（92.6%）受试者完成了24周的治疗，496例（87.6%）受试者完成了52周的治疗。结果显示：
疗效方面：
第24周，shr0302 4mg和8mg组的acr20应答率分别为70.4%和75.1%，显著高于安慰剂组的40.4%（p<0.0001, p<0.0001）；同样，与安慰剂组相比，shr0302 4mg和8mg组在acr50应答率（46.0%, 57.1% vs. 15.4%；p<0.0001, p<0.0001）和acr70应答率（22.2%, 31.7% vs. 6.9%；p<0.0001, p<0.0001）方面也有明显改善（图2）。
图2 各组受试者在治疗24周后acr20、acr50、acr70应答率
此外，第24周，shr0302 4mg组和8mg组达到das28-crp（基于c反应蛋白水平的28个关节疾病活动度评分，得分越高，疾病越严重）＜2.6（29.6%, 39.2% vs. 4.8%；p<0.0001, p<0.0001）和≤3.2（46.0%, 57.1% vs. 15.4%；p<0.0001, p<0.0001）的受试者的比例均显著高于安慰剂组（图3）。
图3 各组受试者在治疗24周后das28-crp＜2.6和≤3.2应答率
第24周，shr0302 4mg和8mg组的健康评估问卷残疾指数（haq-di评分）（-0.45，-0.51 vs. -0.21；p<0.0001，p<0.0001），sf-36健康调查简表心理健康（sf-36 mcs）总评分（2.85，4.04 vs. -0.22；p<0.0001，p<0.0001）和sf-36健康调查简表生理健康（sf-36 pcs）总评分（5.62，6.43 vs.1.78；p<0.0001，p<0.0001）较基线的改善均大于安慰剂组，且改善趋势一直持续至28周的延伸治疗期（图4）。
图4 各组受试者治疗52周haq-di、sf-36 mcs和sf-36 pcs相对于基线的变化情况
安全性方面：
在试验期间，未报告死亡、结核病病例或胃肠道穿孔，也未发现新的安全性事件。
研究结果表明，shr0302 4mg和8mg在控制ra的体征和症状，以及改善健康相关结局方面均具有有效性、起效快、整体安全性可控、耐受性良好的特点。
艾玛昔替尼片（shr0302）治疗活动性
强直性脊柱炎研究结果公布
强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，as）是一种慢性炎症性疾病，主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织及外周关节，严重者可发生脊柱畸形和强直。jak抑制剂近年来被认为是治疗as的有效方法，其中jak1抑制剂的选择性更高，因此它的疗效和潜在的副作用更少[2，3]。
由北京大学人民医院栗占国教授牵头开展的“在活动性as受试者中评价shr0302片的疗效和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的适应性无缝ii/iii期临床研究”（摘要号：pos0214）在大会公布[4]。研究结果显示[4]，shr0302 4mg对非甾体抗炎药反应不足或禁忌症的活动性as受试者疾病活动度、体征和症状方面均显示出显著和持续的改善，并在24周的治疗中耐受性良好。
研究设计：
本研究纳入对至少两种非甾体抗炎药反应不足的活动性as受试者。在ii期研究中，受试者随机（1：1：1：1）口服shr0302 2mg、4mg、8mg或安慰剂连续治疗12周，然后安慰剂组的受试者重新随机（1：1：1）接受shr0302 2mg、4mg或8mg进入12周的延长治疗期，第12周进行期中分析以确定iii期的推荐剂量。在iii期研究中，受试者随机（1：1）口服shr0302 4mg或安慰剂，每日一次，连续12周；从第12周开始，所有受试者在延长治疗期间接受shr0302 4mg治疗。主要研究终点是第12周asas20应答（国际脊柱关节炎评估协会反应标准中4项重要指标至少3项达到20%改善且改善幅度≥1分，且剩余指标未恶化）的受试者比例（图5）。
图5 研究流程设计
在ii期和iii期，187例受试者随机接受shr0302 4mg治疗，186例受试者随机接受安慰剂，所有受试者接受至少一剂研究治疗。其中，350例（93.8%）受试者完成了12周的治疗，304例（81.5%）受试者完成了24周的治疗。结果显示：
疗效方面：
第12周，shr0302 4mg组的asas20应答率为48.7%，显著高于安慰剂组的29.0%，组间差异为19.6%（p=0.0001）；与安慰剂相比，shr0302 4mg组在asas40（32.1% vs. 18.3%，p=0.0011）和asas5/6应答（42.8% vs. 15.6%，p<0.0001）方面也有显著改善（图6）。
图6 第12周主要/关键研究终点
(a) 第12周asas20、asas40、 asas5/6应答率 (nri)；(b) 第12周basdai, basfi, basmi和 asqol 较基线变化；(c) sf-36 pcs和sf-36 mcs较基线变化。*单侧p值 vs安慰剂组。#单侧名义p值 vs安慰剂组
第12周，shr0302 4mg组bath强直性脊柱炎病情活动指数（basdai）评分（lsm：-2.21 vs. -1.43，p<0.0001)、bath强直性脊柱炎功能指数（basfi）评分（-1.33 vs. -0.79，p=0.0007）、bath强直性脊柱炎测量指数（basmi）线性评分（-0.40 vs. -0.29，p=0.0289）、强直性脊柱炎生活质量问卷（asqol）评分（-3.13 vs. -2.18，p=0.0052）、sf-36健康调查简表生理健康（sf-36 pcs）总评分（4.43 vs. 3.33，p=0.0217）、sf-36健康调查简表心理健康（sf-36 mcs）总评分（2.32 vs. 0.97，p=0.0285）较基线变化均大于接受安慰剂治疗的受试者。在另外的12周延长治疗期间也观察到这些指标的持续改善（表1）。
表1 主要终点和关键疗效终点
安全性方面：
在整个试验过程中，未报告死亡、结核病病例、重大心血管事件、血栓栓塞事件或新发恶性肿瘤，也未发现新的安全性事件。
研究表明，shr0302 4mg对非甾体抗炎药反应不足或禁忌症的活动性as受试者疾病活动度、体征和症状方面均显示出显著和持续的改善，并在24周的治疗中耐受性良好。
夫那奇珠单抗（shr-1314）治疗活动性
强直性脊柱炎研究结果公布
除jak抑制剂之外，il-17抑制剂也被认为是治疗as的有效方法之一[5]。夫那奇珠单抗是一种人源化的igg1抗il-17单克隆抗体药物，通过特异结合il-17从而抑制下游趋化因子配体1（cxcl1）的产生，达到阻断炎性信号传导通路的作用。
由中国人民解放军总医院黄烽教授牵头开展的“在活动性as受试者中评价shr-1314注射液的疗效和安全性的随机、双盲、多中心、安慰剂对照的适应性无缝ii/iii期临床研究” （摘要号：pos0803）在大会公布[6]。研究结果显示[6]，夫那奇珠单抗120mg在第16周时较安慰剂显著改善了as受试者的症状和体征，疗效持续至32周，且安全性整体可控，耐受性良好。夫那奇珠单抗有望作为治疗活动性as的新选择。
研究设计
该研究纳入活动性as受试者，研究分为第一阶段（ii期）和第二阶段（iii期），在ii期试验中，受试者按2：2：1随机分组，分别在第0、2、4、8和12周时接受夫那奇珠单抗120mg、240mg或安慰剂治疗。所有受试者第16周完成评估后进行期中分析，独立数据监查委员会（idmc）建议iii期采用120mg作为试验药物剂量。在iii期试验中，受试者按2∶1随机分组，分别在第0、2、4、8和12周接受夫那奇珠单抗120mg或安慰剂治疗。从第16周开始，所有受试者均接受夫那奇珠单抗120mg，每4周1次，直至第32周（图7）。主要研究终点为第16周达到asas20应答的受试者比例。
图7 研究流程设计
整体研究中共有548例受试者随机入组，夫那奇珠单抗120mg组共入组294例受试者，安慰剂组共入组146例受试者。
285例（96.9%）夫那奇珠单抗120mg组受试者和138例（94.5%）安慰剂组受试者完成了16周的核心治疗期；279例（94.9%）和133例（91.1%；转换为夫那奇珠单抗后）分别完成了整个32周治疗期。结果显示：
疗效方面：
第16周，夫那奇珠单抗120mg组的asas20应答率为65.6%，显著高于安慰剂组的42.5%，组间差异23.2%（p<0.0001）；与安慰剂相比，夫那奇珠单抗120mg组在asas40（46.3% vs. 24.0%，p<0.0001）和asas5/6应答（55.4% vs. 22.6%；p<0.0001）方面也有明显改善（图8）。
图8 研究有效性结果
*p<0.0001；†p=0.0057；‡p=0.0002。将二元变量缺失数据作为无应答进行填补，对于组间差异，提供95% ci。除左侧panel a中的asas20（单侧97.5%）外，所有95% ci均为双侧。asas应答的p值采用z检验（asas20采用逆正态法将两个阶段的p值合并），basdai、basfi、basmi和asqol采用重复测量的混合模型，sf-36 pcs采用协方差分析模型
第16周，夫那奇珠单抗120mg组basdai评分（-2.72 vs. -1.82，p<0.0001)、basfi评分（-1.66 vs. -0.96，p<0.0001）、basmi（-0.31 vs. -0.15，p=0.0057）、asqol评分（-4.05 vs. -2.70，p=0.0002）、sf-36 pcs评分（6.33 vs. 3.57, p<0.0001）较基线的改善均大于安慰剂组的受试者。夫那奇珠单抗120mg组的asas应答维持至32周（图8）。
安全性方面：
在16周核心治疗期，夫那奇珠单抗120mg组和安慰剂组的总ae发生率和感染发生率相当，在整体32周治疗期，未发生治疗相关的机会性感染、严重感染或恶性肿瘤。
研究表明，夫那奇珠单抗120mg在第16周时较安慰剂显著改善了as受试者的症状和体征，疗效持续至32周，且安全性整体可控，耐受性良好。夫那奇珠单抗有望作为治疗活动性as的新选择。
艾玛昔替尼（shr0302）已开展了包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、特应性皮炎、斑秃等多领域的临床研究，且多数临床研究已进入iii期临床试验，强直性脊柱炎、特应性皮炎和类风湿关节炎3项适应症已进入上市申报阶段。夫那奇珠单抗（shr-1314）目前已开展了包括斑块状银屑病、银屑病关节炎等临床研究，其中斑块状银屑病、强直性脊柱炎已进入上市申报阶段。
参考文献：
[1]x zeng, j. liu, et al. a multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind, phase 3 study of shr0302, a selective janus kinase 1 inhibitor, in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs.(op0037) doi: 10.1136/annrheumdis-2024-eular.1908
[2]van der heijde d, song ih, pangan al, et al. efficacy and safety of upadacitinib in patients with active ankylosing spondylitis (select-axis 1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2/3 trial[j]. lancet，2019，394(10214):2108-2117.
[3 van der heijde d, deodhar a, maksymowych wp,et al.upadacitinib in active ankylosing spondylitis: results of the 2-year, double-blind, placebo-controlled select-axis 1 study and open-label extension[j].rmd open, 2022, 8(2):e002280.
[4] z. li , x. liu , c. zhao，et al. a multicenter, randomized, double-blind, placebo- controlled, phase 2/3 study of shr0302, a selective janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis(pos0214).doi: 10.1136/annrheumdis-2024-eular.1981
[5] ramiro s, nikiphorou e, et al. asas-eular recommendations for the management of axial spondyloarthritis: 2022 update. ann rheum dis. 2023 jan;82(1):19-34.
[6] f. huang1, j. zhu, et al. vunakizumab in active ankylosing spondylitis: a randomized, double-blind, adaptive, seamless, phase 2/3 study.(pos0803) doi: 10.1136/annrheumdis-2024-eular.868.
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