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2024-06-15

2024 eular︱创新药艾玛昔替尼、夫那奇珠单抗共3项风湿领域研究成果亮相

6月12日至6月15日,2024欧洲风湿病学大会(eular年会)在奥地利维也纳隆重召开。作为风湿病领域最具影响力的国际会议之一,全球顶尖专家齐聚于此,紧扣临床热点和疑难问题进行探讨和分享。大会期间,jak1抑制剂艾玛昔替尼片(shr0302)、il-17a抑制剂夫那奇珠单抗(shr-1314)两款1类创新药在内的3项重磅研究成果亮相。


艾玛昔替尼片(shr0302)

治疗中至重度活动性类风湿关节炎研究结果公布


类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, ra)是一种以侵袭性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性、全身性自身免疫性疾病,janus激酶(jak)抑制剂的上市改善了ra治疗的格局,其口服给药、单药疗效显著的特点为一线用药耐受性欠佳或应答不足的ra患者带来了新选择。目前,美国fda和ema已批准了三种口服jak抑制剂用于治疗ra。shr0302是一种口服高选择性jak1抑制剂,可通过抑制jak1信号传导发挥抗炎和抑制免疫的生物学效应。


由北京协和医院曾小峰教授牵头开展的“评价shr0302治疗传统合成改善病情抗风湿药反应不佳的中至重度活动性ra受试者的疗效与安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的ⅲ期临床研究”结果入选本次eular大会口头报告。北京时间6月12日开幕式当天,该研究sub-pi北京协和医院刘金晶教授在大会主会场报告了该研究的最新数据(摘要号:op0037)[1]。研究表明[1],shr0302 4mg和8mg在控制ra的体征和症状,以及改善健康相关结局方面均具有有效性、起效快、整体安全性可控、耐受性良好的特点。


2024 eular大会现场图:刘金晶教授进行口头报告


研究设计


本研究包括24周核心治疗期和28周延伸治疗期。研究纳入对传统合成改善病情抗风湿药(csdmards)反应不佳的中至重度活动性ra受试者,按照1:1:1的比例随机分配至安慰剂组、shr0302 4mg组或shr0302 8mg组,每天一次,连续口服24周。随后,shr0302 4mg 组和shr0302 8mg 组维持原治疗方案至治疗期结束,原安慰剂组受试者在延伸治疗期开始服用shr0302 4mg,每天一次,直至治疗期结束。研究主要终点为给药24周时美国风湿病学会ra疾病活动评估核心标准达到20%改善(acr20)的受试者比例。


图1 研究设计


该研究于2020年7月至2023年9月期间共纳入566例中至重度活动性ra受试者,所有受试者均至少服用了一剂研究药物。各组受试者的基线人口学特征和ra疾病人群特征相似。其中,524例(92.6%)受试者完成了24周的治疗,496例(87.6%)受试者完成了52周的治疗。结果显示:


疗效方面:


第24周,shr0302 4mg和8mg组的acr20应答率分别为70.4%和75.1%,显著高于安慰剂组的40.4%(p<0.0001, p<0.0001);同样,与安慰剂组相比,shr0302 4mg和8mg组在acr50应答率(46.0%, 57.1% vs. 15.4%;p<0.0001, p<0.0001)和acr70应答率(22.2%, 31.7% vs. 6.9%;p<0.0001, p<0.0001)方面也有明显改善(图2)。


图2 各组受试者在治疗24周后acr20、acr50、acr70应答率


此外,第24周,shr0302 4mg组和8mg组达到das28-crp(基于c反应蛋白水平的28个关节疾病活动度评分,得分越高,疾病越严重)<2.6(29.6%, 39.2% vs. 4.8%;p<0.0001, p<0.0001)和≤3.2(46.0%, 57.1% vs. 15.4%;p<0.0001, p<0.0001)的受试者的比例均显著高于安慰剂组(图3)。


图3 各组受试者在治疗24周后das28-crp<2.6和≤3.2应答率


第24周,shr0302 4mg和8mg组的健康评估问卷残疾指数(haq-di评分)(-0.45,-0.51 vs. -0.21;p<0.0001,p<0.0001),sf-36健康调查简表心理健康(sf-36 mcs)总评分(2.85,4.04 vs. -0.22;p<0.0001,p<0.0001)和sf-36健康调查简表生理健康(sf-36 pcs)总评分(5.62,6.43 vs.1.78;p<0.0001,p<0.0001)较基线的改善均大于安慰剂组,且改善趋势一直持续至28周的延伸治疗期(图4)。


图4 各组受试者治疗52周haq-di、sf-36 mcs和sf-36 pcs相对于基线的变化情况


安全性方面:


在试验期间,未报告死亡、结核病病例或胃肠道穿孔,也未发现新的安全性事件。


研究结果表明,shr0302 4mg和8mg在控制ra的体征和症状,以及改善健康相关结局方面均具有有效性、起效快、整体安全性可控、耐受性良好的特点。


艾玛昔替尼片(shr0302)治疗活动性

强直性脊柱炎研究结果公布


强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,as)是一种慢性炎症性疾病,主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织及外周关节,严重者可发生脊柱畸形和强直。jak抑制剂近年来被认为是治疗as的有效方法,其中jak1抑制剂的选择性更高,因此它的疗效和潜在的副作用更少[2,3]


由北京大学人民医院栗占国教授牵头开展的“在活动性as受试者中评价shr0302片的疗效和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的适应性无缝ii/iii期临床研究”(摘要号:pos0214)在大会公布[4]。研究结果显示[4],shr0302 4mg对非甾体抗炎药反应不足或禁忌症的活动性as受试者疾病活动度、体征和症状方面均显示出显著和持续的改善,并在24周的治疗中耐受性良好。


研究设计:


本研究纳入对至少两种非甾体抗炎药反应不足的活动性as受试者。在ii期研究中,受试者随机(1:1:1:1)口服shr0302 2mg、4mg、8mg或安慰剂连续治疗12周,然后安慰剂组的受试者重新随机(1:1:1)接受shr0302 2mg、4mg或8mg进入12周的延长治疗期,第12周进行期中分析以确定iii期的推荐剂量。在iii期研究中,受试者随机(1:1)口服shr0302 4mg或安慰剂,每日一次,连续12周;从第12周开始,所有受试者在延长治疗期间接受shr0302 4mg治疗。主要研究终点是第12周asas20应答(国际脊柱关节炎评估协会反应标准中4项重要指标至少3项达到20%改善且改善幅度≥1分,且剩余指标未恶化)的受试者比例(图5)。


图5 研究流程设计


在ii期和iii期,187例受试者随机接受shr0302 4mg治疗,186例受试者随机接受安慰剂,所有受试者接受至少一剂研究治疗。其中,350例(93.8%)受试者完成了12周的治疗,304例(81.5%)受试者完成了24周的治疗。结果显示:


疗效方面:


第12周,shr0302 4mg组的asas20应答率为48.7%,显著高于安慰剂组的29.0%,组间差异为19.6%(p=0.0001);与安慰剂相比,shr0302 4mg组在asas40(32.1% vs. 18.3%,p=0.0011)和asas5/6应答(42.8% vs. 15.6%,p<0.0001)方面也有显著改善(图6)。


图6 第12周主要/关键研究终点

(a) 第12周asas20、asas40、 asas5/6应答率 (nri);(b) 第12周basdai, basfi, basmi和 asqol 较基线变化;(c) sf-36 pcs和sf-36 mcs较基线变化。*单侧p值 vs安慰剂组。#单侧名义p值 vs安慰剂组


第12周,shr0302 4mg组bath强直性脊柱炎病情活动指数(basdai)评分(lsm:-2.21 vs. -1.43,p<0.0001)、bath强直性脊柱炎功能指数(basfi)评分(-1.33 vs. -0.79,p=0.0007)、bath强直性脊柱炎测量指数(basmi)线性评分(-0.40 vs. -0.29,p=0.0289)、强直性脊柱炎生活质量问卷(asqol)评分(-3.13 vs. -2.18,p=0.0052)、sf-36健康调查简表生理健康(sf-36 pcs)总评分(4.43 vs. 3.33,p=0.0217)、sf-36健康调查简表心理健康(sf-36 mcs)总评分(2.32 vs. 0.97,p=0.0285)较基线变化均大于接受安慰剂治疗的受试者。在另外的12周延长治疗期间也观察到这些指标的持续改善(表1)。


表1 主要终点和关键疗效终点


安全性方面:


在整个试验过程中,未报告死亡、结核病病例、重大心血管事件、血栓栓塞事件或新发恶性肿瘤,也未发现新的安全性事件。


研究表明,shr0302 4mg对非甾体抗炎药反应不足或禁忌症的活动性as受试者疾病活动度、体征和症状方面均显示出显著和持续的改善,并在24周的治疗中耐受性良好。


夫那奇珠单抗(shr-1314)治疗活动性

强直性脊柱炎研究结果公布


除jak抑制剂之外,il-17抑制剂也被认为是治疗as的有效方法之一[5]。夫那奇珠单抗是一种人源化的igg1抗il-17单克隆抗体药物,通过特异结合il-17从而抑制下游趋化因子配体1(cxcl1)的产生,达到阻断炎性信号传导通路的作用。


由中国人民解放军总医院黄烽教授牵头开展的“在活动性as受试者中评价shr-1314注射液的疗效和安全性的随机、双盲、多中心、安慰剂对照的适应性无缝ii/iii期临床研究” (摘要号:pos0803)在大会公布[6]。研究结果显示[6],夫那奇珠单抗120mg在第16周时较安慰剂显著改善了as受试者的症状和体征,疗效持续至32周,且安全性整体可控,耐受性良好。夫那奇珠单抗有望作为治疗活动性as的新选择。


研究设计


该研究纳入活动性as受试者,研究分为第一阶段(ii期)和第二阶段(iii期),在ii期试验中,受试者按2:2:1随机分组,分别在第0、2、4、8和12周时接受夫那奇珠单抗120mg、240mg或安慰剂治疗。所有受试者第16周完成评估后进行期中分析,独立数据监查委员会(idmc)建议iii期采用120mg作为试验药物剂量。在iii期试验中,受试者按2∶1随机分组,分别在第0、2、4、8和12周接受夫那奇珠单抗120mg或安慰剂治疗。从第16周开始,所有受试者均接受夫那奇珠单抗120mg,每4周1次,直至第32周(图7)。主要研究终点为第16周达到asas20应答的受试者比例。


图7 研究流程设计


整体研究中共有548例受试者随机入组,夫那奇珠单抗120mg组共入组294例受试者,安慰剂组共入组146例受试者。


285例(96.9%)夫那奇珠单抗120mg组受试者和138例(94.5%)安慰剂组受试者完成了16周的核心治疗期;279例(94.9%)和133例(91.1%;转换为夫那奇珠单抗后)分别完成了整个32周治疗期。结果显示:


疗效方面:


第16周,夫那奇珠单抗120mg组的asas20应答率为65.6%,显著高于安慰剂组的42.5%,组间差异23.2%(p<0.0001);与安慰剂相比,夫那奇珠单抗120mg组在asas40(46.3% vs. 24.0%,p<0.0001)和asas5/6应答(55.4% vs. 22.6%;p<0.0001)方面也有明显改善(图8)。


图8 研究有效性结果

*p<0.0001;†p=0.0057;‡p=0.0002。将二元变量缺失数据作为无应答进行填补,对于组间差异,提供95% ci。除左侧panel a中的asas20(单侧97.5%)外,所有95% ci均为双侧。asas应答的p值采用z检验(asas20采用逆正态法将两个阶段的p值合并),basdai、basfi、basmi和asqol采用重复测量的混合模型,sf-36 pcs采用协方差分析模型


第16周,夫那奇珠单抗120mg组basdai评分(-2.72 vs. -1.82,p<0.0001)、basfi评分(-1.66 vs. -0.96,p<0.0001)、basmi(-0.31 vs. -0.15,p=0.0057)、asqol评分(-4.05 vs. -2.70,p=0.0002)、sf-36 pcs评分(6.33 vs. 3.57, p<0.0001)较基线的改善均大于安慰剂组的受试者。夫那奇珠单抗120mg组的asas应答维持至32周(图8)。


安全性方面:


在16周核心治疗期,夫那奇珠单抗120mg组和安慰剂组的总ae发生率和感染发生率相当,在整体32周治疗期,未发生治疗相关的机会性感染、严重感染或恶性肿瘤。


研究表明,夫那奇珠单抗120mg在第16周时较安慰剂显著改善了as受试者的症状和体征,疗效持续至32周,且安全性整体可控,耐受性良好。夫那奇珠单抗有望作为治疗活动性as的新选择。


艾玛昔替尼(shr0302)已开展了包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、特应性皮炎、斑秃等多领域的临床研究,且多数临床研究已进入iii期临床试验,强直性脊柱炎、特应性皮炎和类风湿关节炎3项适应症已进入上市申报阶段。夫那奇珠单抗(shr-1314)目前已开展了包括斑块状银屑病、银屑病关节炎等临床研究,其中斑块状银屑病、强直性脊柱炎已进入上市申报阶段。


参考文献:

[1]x zeng, j. liu, et al. a multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind, phase 3 study of shr0302, a selective janus kinase 1 inhibitor, in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs.(op0037) doi: 10.1136/annrheumdis-2024-eular.1908

[2]van der heijde d, song ih, pangan al, et al. efficacy and safety of upadacitinib in patients with active ankylosing spondylitis (select-axis 1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2/3 trial[j]. lancet,2019,394(10214):2108-2117.

[3 van der heijde d, deodhar a, maksymowych wp,et al.upadacitinib in active ankylosing spondylitis: results of the 2-year, double-blind, placebo-controlled select-axis 1 study and open-label extension[j].rmd open, 2022, 8(2):e002280.

[4] z. li , x. liu , c. zhao,et al. a multicenter, randomized, double-blind, placebo- controlled, phase 2/3 study of shr0302, a selective janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis(pos0214).doi: 10.1136/annrheumdis-2024-eular.1981

[5] ramiro s, nikiphorou e, et al. asas-eular recommendations for the management of axial spondyloarthritis: 2022 update. ann rheum dis. 2023 jan;82(1):19-34.

[6] f. huang1, j. zhu, et al. vunakizumab in active ankylosing spondylitis: a randomized, double-blind, adaptive, seamless, phase 2/3 study.(pos0803) doi: 10.1136/annrheumdis-2024-eular.868.


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