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2024-06-04
2024 asco口头报告｜恒瑞创新药卡瑞利珠单抗联合治疗nk/t细胞淋巴瘤研究结果公布
2024年美国临床肿瘤学会（asco）年会上，由华中科技大学同济医学院附属协和医院张利玲教授团队开展的“卡瑞利珠单抗联合培门冬酶、依托泊苷和大剂量甲氨蝶呤治疗nk/t细胞淋巴瘤患者的ii期前瞻性研究(clamp研究)”结果入选大会口头报告。北京时间6月2日，张利玲教授报告了该研究的最新数据。研究结果表明1，卡瑞利珠单抗联合培门冬酶、依托泊苷和大剂量甲氨蝶呤治疗nk/t细胞淋巴瘤患者具有良好的疗效和安全性，有望成为此类患者新的治疗选择。
clamp研究入选2024 asco大会口头报告
研究背景
nk/t细胞淋巴瘤(nktcl)是一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤亚型，通常伴有ebv病毒感染2。目前尚无标准治疗方案。对于早期nktcl，推荐采用放疗同时联合或序贯含门冬酰胺酶(asp)的化疗方案，5年总生存率为55%-90%。对于晚期患者，推荐使用含asp的化疗，如smlle方案(地塞米松 甲氨蝶呤 异环磷酰胺 左旋门冬酰胺酶 依托泊苷)，5年总生存率为30-40%3,4。
pd-1抑制剂已在研究中显示出对nktcl有效。ebv感染与nktcl密切相关，并导致jak-stat信号通路激活以及pd-l1/2表达增加。细胞毒性化疗药物通过多种机制刺激肿瘤特异性免疫反应，smlle方案对nktcl有效但毒性大3，4，因此本研究保留3种成分(甲氨蝶呤、培门冬酶和依托泊苷)，在细胞毒性治疗方案中加入pd-1抑制剂以探讨pd-1单克隆抗体卡瑞利珠单抗联合培门冬酶、依托泊苷、高剂量甲氨蝶呤(clamp方案)治疗nktcl患者的疗效和安全性。
研究设计
这项单臂2期研究纳入nktcl患者。患者分为两组：a组为早期(ann arbor分期i/ii)患者；b组为晚期(ann arbor分期iii/iv)和复发/难治性(rr)患者。a组患者行受累野放疗联合3-4个周期的clamp治疗，b组给予6个周期的clamp治疗。clamp方案给药如下：培门冬酶(2500u/m2 d1，最大剂量3750u)，依托泊苷(100mg/m2 d1-3)，大剂量甲氨蝶呤(hd-mtx，3g/m2 d4)，卡瑞利珠单抗(200mg d7)。在放疗后或每2个周期化疗后评估疗效，并于基线、c5d1化疗前2-3d、末次化疗后8周进行pet/ct检查。在前2年每3个月进行1次随访，之后每6个月进行1次随访。
研究主要终点为客观缓解率(orr)和完全缓解率(crr，根据lugano 2014标准，基于pet/ct和mri判定)，次要终点为无进展生存期(pfs)、总生存期(os)以及安全性。
图1. 研究设计
研究结果
1.患者基线
2020年7月至2022年12月共纳入41例nk/t细胞淋巴瘤患者，36例为新诊断患者，5例为复发患者。其中14例患者为中枢神经系统(cns)侵犯高风险，伴有2-4个nkpi危险因素(ann arbor期iii或iv期、b症状、局部淋巴结受累、乳酸脱氢酶升高)，1例合并噬血细胞综合征(hlh)。
表1. 患者基线特征
2.临床疗效
放疗结束时，a组orr达到100%(19/19)，crr为89.5%(17/19)，部分缓解(pr)率为10.5%(2/19)。
表2. a组放疗结束时的疗效结果
治疗结束时，所有患者crr为87.8%(36/41)，pr率为7.3%(3/41)，orr达95.1%(39/41)，a组患者orr为100%(19/19)，b组患者orr为90.9%(20/22)；b组仅有2例患者在治疗过程中出现进展。合并hlh的患者获得完全缓解，无病达12个月以上。
表3. 治疗结束后的疗效结果
在随访期间，没有患者发生hlh或中枢神经系统受累。中位随访时间为21个月。整个队列的2年pfs率为72.8%，a组和b组2年pfs率分别为91.7%和53.8%。2年os率为88.0%，a组和b组2年os率分别为91.7%和77.5%。a组和b组均未达到中位缓解持续时间。安全性方面，整体可控。
图2. 2年的pfs率
图3. 2年的os率
图4. 肿瘤反应与持续时间
研究结论
研究结果证明，卡瑞利珠单抗联合培门冬酶、依托泊苷和大剂量甲氨蝶呤(clamp方案)治疗nktcl患者具有良好的疗效和安全性，并提示可减少中枢神经系统受累和hlh的发生，有望成为nk/t细胞淋巴瘤患者新的治疗选择。
《“健康中国2030”规划纲要》提出“到2030年，要实现总体癌症5年生存率提高15%”的战略目标。抗肿瘤药物是癌症患者控制和治疗疾病的重要希望。作为创新型国际化制药企业，恒瑞医药长期坚持“科技为本，为人类创造健康生活”的使命，针对肿瘤等严重威胁人类生命健康的疾病开展科研攻关，已上市的16款创新药中抗肿瘤创新药占比过半。未来，恒瑞医药将继续坚持“以患者为中心”的理念，重创新，强研发，力争研制出更多的新药、好药，服务“健康中国”，惠及全球患者。
参考文献：
[1] tao liu, liling zhang, et al. clamp: a phase ii prospective study of camrelizumab combined with pegaspargase, etoposide, and high-dose methotrexate in patients with natural killer (nk)/t-cell lymphoma.2024 asco oral 7002.
[2] nccn guidelines, version 2.2024.
[3] qi sn, li yx. first-line immunochemotherapy for extranodal natural killer/t cell lymphoma. lancet haematol. 2024;11(5):e311-e313. doi:10.1016/s2352-3026(24)00071-1
[4] tse e, zhao wl, xiong j, kwong yl. how we treat nk/t-cell lymphomas. j hematol oncol. 2022;15(1):74. published 2022 jun 3. doi:10.1186/s13045-022-01293-5
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