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2024-03-12
2024 aad︱恒瑞自免1类创新药艾玛昔替尼治疗中重度特应性皮炎ⅲ期研究亮相口头报告
第82届美国皮肤病学会年会（aad）于2024年3月8日至12日在美国圣地亚哥隆重召开。这是全球皮肤病学领域规模最大、最具影响力的国际盛会之一。3月10日下午，知名皮肤病学专家、北京大学人民医院张建中教授在大会的最新突破性进展（late-breaking research）专场发表口头报告，向来自全球各国的皮肤病专家介绍了恒瑞医药创新药艾玛昔替尼（shr0302）治疗中重度特应性皮炎（ad）的ⅲ期研究结果[1]。
“艾玛昔替尼是中国原研的高选择性jak1抑制剂，是我们在创新药研发领域的重大突破。”张建中教授介绍，ⅲ期临床研究表明，中重度ad患者使用艾玛昔替尼治疗16周，皮损与瘙痒症状均得到了显著改善，52周的长期随访也证实，药物疗效长期持续，且整体安全性良好。
图1 张建中教授在aad上进行口头报告
研究背景
ad是一种常见的慢性、复发性、炎症性皮肤病，2019年的数据显示，全球共有1.71亿ad患者[2]。在我国，ad的患病率也不断走高，据统计，1990-2019年间，中国ad患者数增加了25.65%[3]。
ad患者往往有剧烈瘙痒，严重影响生活质量。对于中重度ad，局部药物往往不能很好地控制病情，需要启动系统治疗。传统系统治疗药物主要包括抗组胺药物、免疫抑制剂、系统应用糖皮质激素等，存在疗效不足、安全性欠佳等问题，导致患者依从性不佳、总体控制率较低[4]。生物制剂、janus激酶（jak）抑制剂等创新药物的问世，为中重度ad的治疗打开了新局面。
ad的发病机制主要包括皮肤屏障功能障碍与免疫失调。以il4/il13为主的上游th2型炎症因子是ad发病的关键和核心，下游jak-stat信号通路在ad的免疫反应失调中起到重要作用[5]。因此近年来，jak-stat通路已经被公认为ad领域极具潜力的治疗靶点。
艾玛昔替尼（shr0302）是恒瑞医药自主研发的1类新药、新一代高选择性jak1抑制剂，对jak1的选择性是对jak2的16倍。该药物能通过高选择性抑制jak1，调节il-4、il-5、il-13、ifn-γ和其他参与ad发病机制的细胞因子的信号传导。因其对jak2的抑制性极低，也能尽量降低发生中性粒细胞减少症与贫血的风险[5]。ⅱ期临床研究表明，艾玛昔替尼治疗中重度ad效果良好，且耐受性良好[6]，有望在未来为国内广大ad患者提供一项新的治疗选择。
图2 jak-stat通路介导ad相关细胞因子的信号转导
研究设计
在本次aad上，张建中教授介绍了艾玛昔替尼治疗中重度ad的ⅲ期研究长期结果[1]。这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的ⅲ期临研究纳入了来自中国与加拿大的53个医学中心的336例中重度ad患者。患者的入组标准包括：
①年龄范围为12-75岁；
②确诊为中重度ad；
③既往使用外用糖皮质激素（tcs）、钙调磷酸酶抑制剂（tci）疗效不佳或无法耐受，或在筛选前6个月内需要使用系统疗法。
入组患者按1:1:1随机分为三组，分别接受艾玛昔替尼4mg qd（每天给药一次）、艾玛昔替尼8mg qd与安慰剂，共治疗16周，随后是双盲扩展阶段，安慰剂组的患者将按1:1被重新随机分配，进入两个艾玛昔替尼治疗组。
研究的共同主要终点为16周时实现研究者总体评估（iga）应答与湿疹面积和严重度指数改善75％（easi-75）的患者比例，长期终点包括52周治疗期内实现iga应答与easi-75应答的患者比例、实现最严重瘙痒强度数值评定量表（wi-nrs）应答(wi-nrs改善≥4分)的患者比例与整个治疗期间内的药物安全性与耐受性。
研究结果
在已发布的初步结果中，艾玛昔替尼治疗中重度ad的ⅲ期临床研究达到了共同主要终点。结果显示，艾玛昔替尼治疗青少年与成人中重度ad患者，对疾病活动度与瘙痒症状的改善显著优于安慰剂，且安全性与耐受性良好。
16周时，艾玛昔替尼4mg组、8mg组与安慰剂组的iga应答率分别为36.3％、42.0％、9.0％，表明该药物能有效改善中重度ad的疾病活动度。
在改善皮损方面，艾玛昔替尼也展示了显著的疗效。16周时艾玛昔替尼4mg组、8mg组与安慰剂组的easi-75应答率分别为54.0％、66.1％、21.6％。
艾玛昔替尼还能显著改善受试者的瘙痒症状。16周时，艾玛昔替尼4mg组、8mg组、安慰剂组的wi-nrs应答率分别为37.2％、40.2％与12.6％。
图3 ⅲ期临床研究主要终点
完成16周的治疗阶段后，共有300例患者进入扩展阶段。最终，258例患者完成了52周的治疗。
皮损持续改善
结果显示，从基线开始持续使用艾玛昔替尼治疗的患者中，第16周到第52周的治疗期内，iga与easi-75的应答率仍能长期维持，52周时，艾玛昔替尼4mg组与8mg组的iga应答率分别为42.3％与40.2％；easi-75应答率分别为60.6％与55.9％。
瘙痒显著缓解
在瘙痒方面，从基线开始持续使用艾玛昔替尼治疗的患者中，从第16周到第52周的治疗期内，wi-nrs应答率同样维持稳定。52周时，艾玛昔替尼4mg组与8mg组的wi-nrs应答率分别为59.6％与45.1％。
生活质量提高
在从基线开始持续使用艾玛昔替尼治疗的患者中，早在第1次评估时，就观察到了多个患者报告结局（pro）的显著改善，第16周至第52周的治疗期内疗效持续。52周时，艾玛昔替尼4mg组与8mg组的儿童皮肤病生活质量指数/皮肤病生活质量指数（cdlqi/dlqi）相较于基线的降幅高达-8.3分与-8.5分，特应性皮炎/湿疹自我检查评分量表（poem）评分的降幅分别为-11.7分与-11.9分。
整体安全耐受
在52周的治疗期间内，艾玛昔替尼4mg组与8mg组不良事件发生率基本相当，且多为轻度，因不良反应导致的停药较少，未报告恶性肿瘤、主要心血管事件（mace）或血栓栓塞事件，未出现新的安全信号。
总结
张建中教授表示，艾玛昔替尼的成功研发，对国内广大ad患者而言无疑是一个振奋人心的利好消息。这一创新药物的诞生，不仅为患者提供了新的治疗选择，更展现了民族药企在自主创新方面的强大实力，为打破进口药物的垄断局面提供了有力的示范。近年来，中国新药研发企业如雨后春笋般涌现，推出的新药也越来越多，其中不乏领先国际的创新药物。他期待在未来，中国的新药研发取得更多突破，为全球患者提供更多疗效高、安全性好的新药，为祖国争光。
作为植根中国的创新型国际化制药企业，恒瑞医药在深耕传统优势的肿瘤领域的同时，积极开辟新赛道，塑造发展新动能、新优势。目前在慢病领域，公司共有58款创新产品在研，涵盖代谢性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、神经系统疾病、心血管疾病、感染疾病、血液疾病、疼痛管理、眼科等多个领域。
在自身免疫领域，经过多年的沉淀和布局，公司已有10余款产品在研。其中艾玛昔替尼目前已开展了包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、特应性皮炎、斑秃等多领域的临床研究，其中绝大多数适应症的临床研究已进入iii期临床试验，溃疡性结肠炎和中重度特应性皮炎两项国际多中心ⅲ期项目正在推进中，强直性脊柱炎、特应性皮炎和类风湿关节炎3项适应症的上市申请均已获得国家药监局受理。2018年，公司将艾玛昔替尼许可给美国arcutis公司，让公司创新药品惠及全球患者。
未来，恒瑞医药将继续坚持“以患者为中心”的理念，重创新，强研发，力争研制出更多更好的新药，努力守护患者健康生活和生命质量。
参考文献：
[1] zhang jianzhong.long-term efficacy and safety of shr0302 in patients with moderate-to-severe atopic dermatitis:52-week results from a phase 3 study.aad 2023 annual meeting; march 8-12. (oral presentation).
[2]faye o, flohr c, kabashima k, et al. atopic dermatitis: a global health perspective. j eur acad dermatol venereol. 2023 dec 27.
[3]dong wl , an j , yu m ,et al. the prevalence and year lived with disability of atopic dermatitis in china: findings from the global burden of disease study 2019[j]. world allergy organ j, 2021,14（11）:100604.
[4]中华医学会皮肤性病学分会,中国医师协会皮肤科医师分会. 中国中重度特应性皮炎诊疗临床路径专家共识（2023版）[j]. 中华皮肤科杂志,2023,56(11)：1000-1007.
[5]zhao y, zhang l, ding y, et al.efficacy and safety of shr0302, a highly selective janus kinase 1 inhibitor, in patients with moderate to severe atopic dermatitis: a phase ii randomized clinical trial. am j clin dermatol. 2021 nov;22(6):877-889.
[6] aad 2023 annual meeting; march 17-21. (oral presentation).
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